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mRNA LNPs平台新偏向:体内CAR-T(M)疗法
2022年1月6日,美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究职员在国际期刊《科学》上揭晓了一篇题为CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury的研究论文。该研究批注,mRNA LNP注射可在体内直接制造CAR-T细胞,通过单次注射mRNA就可攻击特定目的,乐成攻击了小鼠的心脏成纤维细胞,恢复心力衰竭小鼠的心脏功效。
嵌合抗原受体(CAR)T细胞手艺是一种细胞免疫疗法,以患者自身的免疫细胞为靶点,直接用于对抗有害细胞。该手艺需要收罗患者的 T 细胞并在实验室中对其举行基因编辑,表达特定嵌合受体后再重新注入患者体内,从而实现靶向攻击特定细胞的目的。在这个历程中,患者就获得了针对特定抗原的免疫能力。
(泉源于参考质料[1])
CAR-T疗法现在主要的应用场景是治疗癌症,但应用于心衰或其他纤维化疾病时,由于通过重编程的CAR-T细胞可以在体内存活数个月甚至数年,在此时代它们会一连攻击成纤维细胞,导致伤口愈合能力被削弱。而研究团队将mRNA封装在气泡状的微型脂质纳米颗粒(LNPs)中,通过类似于mRNA疫苗的方法注射至小鼠体内后,被封装的mRNA分子被T细胞捕获,使得T细胞获得特异性靶向攻击心肌成纤维细胞的能力。由于mRNA并未整合到T细胞的DNA上,因此具有攻击性的T细胞只会保存几天。随后,T细胞恢复正常,不再保存对成纤维细胞的攻击性。
(泉源:Science)
随后几天,mRNA巨头之一Moderna和Carisma Therapeutics宣布战略合作协议,以探索、开发和商业化用于癌症治疗的体内工程嵌合抗原受体单核细胞(CAR-M)疗法。关于上述合作,虽然尚未果真手艺蹊径,但应与Science的报告的概略相同。研究设计靶向目的细胞的mRNA LNP,使用mRNA的基因编辑功效对目的细胞举行重编程,使其成为具备杀伤肿瘤细胞的特定靶向CAR-M细胞。
此项新研究拓展了mRNA平台的应用远景。使用mRNA LNP在体内对细胞举行刷新和重编程,能够阻止古板体外CAR细胞疗法的一系列重大致外流程,大幅度降低制备难度和本钱,意味着更廉价、更易获得的个性化治疗计划。另外,由于mRNA不会进入细胞核,不会对T细胞的DNA举行编辑,因此所刷新的CAR细胞仅具有数天的攻击性,重具有潜在的可控清静性和耐受性。
同时,我们也应看到,作为一种全新的手艺蹊径,该手艺在现实应用于治疗中仍然保存大宗可能的问题。如关于癌症患者来说,临床入组的癌症患者,大多在此前已经接受了多线治疗,体内免疫细胞的数目和质量已经很差,能否关于mRNA LNP爆发响应,以爆发足够的CAR免疫细胞举行肿瘤杀伤尚属未知。别的,靶向性问题、递送效率问题、毒性问题等都是该手艺在现实投入应用之前必需解决的问题。
[1]JOEL G. RURIK et al. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science(2022).
[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594
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